李靖担任了灵州大都督，抗起了北方防御的千斤重担。此时，秦王李世民和皇太子李建成的权利斗争已经进入白热化状态，李建成处心积虑地要扳倒这个功勋卓著的弟弟，李世民已是箭在弦上，不得不发。
武德九年六月，太白金星两次在白天划过天空，玄武门之变爆发了，李世民杀皇太子李建成、齐王李元吉，并杀掉了李建成和李元吉的十个儿子。
不久，唐高祖让位给李世民，成为太上皇，李世民成了唐太宗。在兵变发生之前，李世民曾派人去征求李靖的意见，李靖不愿卷入政治斗争，表示了中立的态度。
军人不干政，这本是一位将军应有的操守，李世民是位杰出的帝王，当然理解李靖的所作所为，他即位后，马上任命李靖为刑部尚书，后又代理中书令，成为名副其实的宰相。
贞观三年（公元629年），唐太宗任命李靖为行军总管，率领十几万大军讨伐东突厥，贞观四年正月，
李靖带领3000精锐骑兵，夜袭颉利可汗的牙帐，颉利可汗以为来得是大唐倾国之兵，慌忙逃跑，一直跑到今天的内蒙古二连浩特西南，定襄落入了李靖手中。
捷报传到长安，唐太宗十分欣慰，“当年李陵以5000步卒血战匈奴，虽败犹荣，今天李靖以3000骑兵就威振北方，实在是闻所未闻，当年渭水之盟的耻辱一战而雪”。
颉利可汗审时度势，决定向唐朝求和，并且愿意自为人质，李世民表示同意，派出唐俭作为出使东突厥的外交使节。
李靖率领一万精锐骑兵悄悄跟在唐俭后面，在唐俭和颉利可汗握手言欢的时候，发动突然袭击，唐军所向披靡，斩首一万多级，俘虏突厥男女老少十八万人，缴获牲畜数十万头。
颉利可汗的妻子隋朝义成公主被唐军所杀，颉利可汗拼命逃窜，却逃不出李靖的手掌心，贞观四年三月，颉利可汗被唐军俘获，不可一世的东突厥汗国灭亡了。
大唐威振四方，万国景仰。在庆功宴上，李世民亲自起舞，李渊用琵琶为之伴奏，举国欢腾，共同庆祝大唐帝国的旭日东升。
李靖却陷入了麻烦之中，御史大夫弹劾他纵兵掳掠，把突厥珍物一抢而空。
在唐太宗面前，李靖没有为自己辩解，诚恳谢罪。唐太宗喜欢名将这种为人处世的态度，奖其功，赦其过。
不久，唐太宗了解了更多的情况，知道李靖并没有染指突厥珍物，就坦率地向李靖认错，
“以前有人在我面前说你的坏话，我偏听偏信，现在我知道那些都是小人的谗言，请你不要把这事放在心上”。他赐绢二千匹，拜李靖为尚书右仆射，参与国家大政。
熟读史书的李靖当然知道，在英明神武的唐太宗面前，恪守君君臣臣的那一套最为保险，在朝堂之上，他“恂恂然似不能言”，从不乱发意见，老成持重，博得了“一代楷模”的赞誉。
贞观八年（公元634年），李靖以足疾请辞宰相之位，获得恩准，但唐太宗仍然请求他每隔几日去参加宰相会议。
不久，吐谷浑王慕容伏允起兵犯边，64岁的李靖又一次披挂出征。唐太宗任命他为西海道行军大总管，率领五路大军数万人马直指吐谷浑，慕容伏允不敢与李靖硬拼，放火烧荒，尽毁草原，给唐军来个坚壁清野。
慕容伏允逃进沙漠，以为唐军不会追击，李靖采纳侯君集的建议，决定穷追猛打，不给敌人喘息之机。他们兵分两路，对慕容伏允展开了钳形攻势。
李靖部在曼头山(今青海湖南日月山)和赤水源(曼头山西)大败吐谷浑军，慕容伏允被迫逃往大非川（今青海共和县以西）。
侯君集部穿越2000多里的不毛之地，在乌海（今青海苦海）追上了吐谷浑军，杀得吐谷浑人鬼哭狼嚎。
唐军会师于大非川，翻越积石山(今青海阿尼玛卿山)，在今天的新疆塔克拉玛干沙漠里全歼慕容伏允的吐谷浑军，慕容伏允走投无路，自缢身亡。
慕容伏允的儿子慕容顺也被李靖俘获，吐谷浑举国投降，唐太宗封慕容顺为西平郡王，李靖大获全胜，班师回朝。
麻烦又来了，盐泽道总管高甑生在讨伐吐谷浑的战争中，延误军期，被李靖以军法处分。回朝之后，竟然诬告李靖拥兵谋反。
李世民虽然不信，但也详细调查了一番，最后，以诬告罪将高甑生流放边疆。
一波未平，一波又起。被朝廷指派到李靖家里学习兵法的侯君集向唐太宗抱怨，说李靖只传授一些基本的东西，高深的兵法却不肯倾囊相授，这是对朝廷有贰心的表现。
唐太宗把李靖叫来责问，李靖坦然相告，“我教给侯君集的兵法已经足以安帮定国”。
后来侯君集打算拥立皇太子李承乾谋反，被明正典刑，可见李靖的先见之明。
李靖的一个儿子也因为与李承乾关系友善，卷入宫廷斗争，本来是要流放岭南，因为李靖的原故，流放到吴郡。
贞观十一年，李靖改封卫国公，贞观十四年，李靖的妻子去世了，李世民降诏哀悼。
为了表彰李靖平灭东突厥、扫荡吐谷浑的战功，让李靖的陵墓筑成突厥的铁山和吐谷浑的积石山形状，与汉朝的卫青、霍去病一样，名垂千古，光耀后世。
妻子过世以后，李靖的身体状况不佳，他又闭门不出，唐太宗竟然写信给李靖