杨应龙率两万播州军攻占湖广西部四十八屯，与其弟杨兆龙攻占辰州府，湖广、贵州、四川震动，湖广巡抚郭惟贤同四川副总兵刘綎也顾不上继续参与围剿白莲教乱贼，忙带兵沿江赶来阻截杨应龙大举进攻湖广。
杨应龙接受军师黄七、副军师孙时泰建议暂时放弃继续攻入湖广，命其弟杨兆龙率一万五千大军及臣服的湖广西部各土司兵一万余驻守辰州府、常德府，伺机而动。
杨应龙率两万大军返回贵州，大举进攻都匀府及贵州中部卫所驿道，都匀府及各卫所接连沦陷，水东土司宋德懋被迫臣服于杨应龙跟随其进攻贵阳，杨应龙派使者前往水西邀水西土司贵州宣慰使安国亨出兵一同围攻贵阳，没有得到安国亨答复。
杨应龙亲率五万大军围攻贵阳府城，贵州巡抚林乔相、巡按薛继茂、布政使王来贤、提学副使徐秉正、知府刘之龙等一众贵州文武纷纷组织军民坚守贵阳城，杨应龙军中没有火炮，一时难以攻下贵阳城。