公元5年——9年 立宣帝玄孙孙婴为皇太子，王莽摄政。王莽即天子位，国号新。
公元5年，年仅14岁的小皇帝病死了。
据《资治通鉴》记载，汉平帝是王莽毒死的。因为汉平帝怨恨王莽阻止他母子相见并且杀了卫氏满门，曾经口出怨言。王莽担心小皇帝长大了会对他不利，因此在酒中下毒谋杀了汉平帝。
汉平帝喝了毒酒肚疼难忍肝肠寸断，折腾了几天才死。期间王莽率群臣祈祷上天保佑皇帝，甚至写下祝词愿以身相替。
按此说法，王莽杀了人还装蒜，太过虚伪，不禁令人怀疑之前所作所为是否也都是为了博名声。
但是有人对此说法深表怀疑，认为不可能。做了一辈子受人敬仰的圣人，怎么就“登愣”一下就变成恶人，中间一点过度一点铺垫没有。即使要杀也选个有点科技含量杀法。喝他的酒死了，他怎么脱得了干系？汉平帝折腾了几天才死，怎么可能不指证凶手？弑君可是十恶不赦诛灭九族的大罪，身败名裂。但从之后王莽仍然受臣民崇拜的情景看，他谋杀皇帝的可能性不大。
《汉书》就没提毒杀一节，只是说病死的。太后起草的讣告说：皇帝“每疾一发，气辄上逆，害于言语，故不及有遗诏”。也就是说汉平帝这是**病，每次发病时，气往上涌，不能说话，貌似呼吸系统疾病。如果喝毒酒而死，不应该是这样的症状。
王莽毒杀汉平帝的说法最早出于王莽反对派之口。王莽在汉平帝死后自称摄皇帝。丞相之子翟义起兵讨伐王莽，声称汉平帝是王莽毒死了。这话并不可信。
总之，王莽是不是毒杀汉平帝存在争议。
小皇帝死后无子，皇位又出现了空缺。大家开始商量让谁来继位。
平帝、哀帝、成帝都无后，汉元帝这一支就断了。皇位继承人只能扩大范围从汉宣帝那一支里找。宣帝的曾孙有很多，但是王莽说兄终弟及不合礼法，应该在玄孙辈里面找。后来王莽选定一个两岁的娃娃立为太子。
王莽说我之所以选他是因为他的卜卦结果最吉。但是有人认为他是想借机摄政。
有人报告说某地村民在打井时挖出一块白色的石头，上圆下方，上面写着一行红字：“告安汉公莽为皇帝”。太后王政君想都不用想说：假的，别理它。天降符命都是让大家自己去猜，哪有指名道姓的？
可大臣们都坚持说这是天意，天命不可违背。
王政君毕竟是妇道人家，见大家都这么说，没了主意。虽然觉得以臣称君不妥，但她相信王莽是周公转世，给他一个名号方便他代行皇帝职权也不无不可，于是决定妥协，封王莽为“假（代理）皇帝”。她解释说，石头上写的“为皇帝”的意思是要王莽“摄行皇帝之事也”，并不是要王莽做真皇帝。
王莽这回可没有推辞，带领群臣祭天之后走马上任。
王莽从此开始享受部分的皇帝待遇。除了对王政君称臣，对其他人都称“予”，以区别正式皇帝的“朕”。群臣见王莽都得称臣。王莽穿着龙袍坐在金銮殿的龙椅上听取百官的汇报，下达指令。他的指令被称作“制”，和皇帝的“旨”有所区别。
王莽成了说君不君、说臣不臣的一个特殊人物。
有忠于王室的人认为王莽这是想篡夺刘家天下，扯旗造反要推翻王莽。
汉景帝的第八代孙、安众侯刘崇率领手下一百多人进攻宛城（河南南阳），战败后不知所踪。
东郡（河南濮阳）太守翟义拥汉宣帝曾孙刘信为帝举兵造反。他比刘崇聪明，发布檄文号召反对王莽的人跟他一起造反。他在檄文中说：“莽鸩杀孝平皇帝，摄天子位，欲绝汉室。今天子已立，共行天罚”。他对外宣称汉平帝是王莽毒死的。他的政治宣传起了作用，刘姓的郡国纷纷响应，造反武装多达万人。
王莽调兵遣将前去镇压。
长安附近的23个县听说翟义起兵也纷起响应。十几万人在赵明、霍鸿的领导下杀向长安。赵明、霍鸿是何等来头，史书没有记载，不知道他们怎么有那么大能量。赵明、霍鸿趁官军东进去战翟义，率军直捣长安。
王莽再次调兵遣将保卫长安。王莽站在宫中能看见远处的战火。
王莽吓得够呛，吃不下睡不着。他向大家表态，我没有篡夺汉室江山的意思。只不过是太子年幼，我不得不仿效周公摄政。等孩子及冠之后，我一定会交出大权，归政于皇帝。
官军先集中力量打败翟义，然后迅速回军去战赵明、霍鸿。赵明、霍鸿虽然人多势众但总归不是正规军的对手，很快也被镇压下去。官军把叛军的尸首垒成若干“京观”以儆效尤。
叛乱很快被平息。这让王莽重拾信心。
第二年，有人伪造“金匮策书”交给王莽，说天上掉下来一个金柜，里面有汉高祖刘邦写的一封“亲笔信”，上写王莽是个好同志，应该做“真天子”。
王莽如获至宝，立即跑来找太后，说这是天意，天命不可违背。
太后大惊，不知如何是好。
王莽也顾不上太后同意不同意，紧锣密鼓地准备登基。
王莽派人向太后王政君索要皇帝的玉玺。太后这时才如梦方醒，破口大骂王莽：我本以为你是周公转世，原来却是篡党夺权的野心家！
她虽然出自王家但毕竟是刘家的媳妇、汉朝的太后。她还是试图维护刘家的基业、汉家的江山。