毛?字孝先，陈留平丘县人，年轻时作过县吏，以清廉公正得到人们的赞许，后来打算去荆州避乱，还未到达，听说刘表政令不够严明，便前往鲁阳县。
当时(195年左右)，太祖（曹操）担任兖州牧，征召他作治中从事，毛?对太祖说：“如今天下分裂，天子迁移他方，人民放弃本业，因灾荒而逃亡他乡，国家没有一年的粮食储备，百姓没有安居本业的念头，这样的局面实在难以持久。现在袁绍和刘表，虽然百姓众多，军队强大，但他们都没有谋划远大事业的考虑，也没有树立根基、确立基础的打算。打仗作战，正义的军队一定能够取胜，保持地位凭借的是财力。您应当遵奉天子，并以他的名义号令不履行臣子义务的地方诸侯；发展农业生产，积储军用物资，这样霸业与王道才可以成功。”太祖很恭敬地采纳了他的建议，提升他作幕府功曹。
太祖担任司空、丞相的时候(196－213年)，毛?曾担任东曹掾，和崔琰一起主持选举。他所选用的人，都是清廉正直之士，即使在当时名声显著，但品行不端、不守本分的人，也始终得不到推举。
他努力以俭朴的行为为人表率，因此天下的士人没有不以清廉的节操自我激励的，即使地位尊贵、深受恩宠的大臣，其车马服饰也不敢超出限度。
太祖赞叹说：“用人能够这样，让天下人自己管理自己，我还要做什么呢？”文帝作五官中郎将时，曾亲自拜访毛?，委托他给自己所亲近和眷爱的人升官。
毛?回答说：“老臣凭借能力坚守职分，有幸能够免除罪责；但现在您所说的人不符合升迁次序，因此不敢接受您的命令。”大军回到邺城，朝廷酝酿合并和撤消一些机构，由于毛?不徇私情，许多人找他说情行不通，当时的人都很忌惮他，希望撤消东曹。
于是这些人就共同上书说“从前西曹为上，东曹为次，应当撤消东曹。”太祖了解内情，便下令说：“太阳从东方升起，月亮在东方明亮，凡是人们说到方位，也先提到东方，为什么要撤消东曹呢？”
于是撤消了西曹。当初，太祖平定了柳城，分赐所获战利品中的珍贵器物，特意把素屏风和素凭几赏给毛?，说：“您有古人的风度，所以赠给您古人用的东西。”
毛?处于高贵的职位，却常穿粗布衣，吃清淡食物，抚养早孤的侄子，感情非常深厚；得到赏赐，就施舍救济贫穷的族人，家里没有多余的钱财，后升任右军师。魏国刚建立时，他担任尚书仆射，再一次主持选举。
当时，魏王的太子尚未确定，而临?侯曹植正受到宠爱，毛?秘密地向太祖进谏说：“不久前袁绍因为嫡庶不分，结果造成宗族覆灭，国家灭亡。确立太子是关系国家兴亡的大事，这件事是不是我应当听闻的。”
后来群臣相会讨论此事，毛?借口上厕所离开，太祖用眼神向他示意，说：“这正是古代所谓国家执掌规谏的司直官，是我的敢于直谏的周昌啊。”