但是梁冀的下场并不好，最终死于在宦官帮助的汉桓帝的反扑之中：
延熹元年（158年），太史令陈授通过小黄门徐璜，陈述日食的灾异，应归咎于大将军。梁冀知道后，暗示雒阳令逮捕陈授加以拷问，陈授死在狱中，桓帝因此大怒。
当初，掖庭人邓香的妻子宣生下一个女儿叫邓猛，邓香死后，宣就改嫁给梁纪。梁纪，是梁冀的妻子孙寿的舅舅。孙寿把猛引荐到掖庭中，被桓帝宠幸，封为贵人，梁冀因此就想认猛做女儿以巩固自己的势力，就把猛改为梁姓。
当时猛的姐夫邴尊担任议郎，梁冀担心他阻挠改变宣的心意，就勾结刺客在偃城刺杀了邴尊，然后又想杀死宣。宣家住延熹里，和中常侍袁赦是邻居，梁冀派的刺客爬上袁赦的屋顶，想从这里进入宣家。袁赦现了，敲起鼓召集手下把这事通告给宣。
宣马上跑到宫中向桓帝报告了这件事情，桓帝大怒，就和中常侍单、具瑗、唐衡、左悺、徐璜等五个人定下诛杀梁冀的计划。
梁冀心中猜疑单等人，就派了中黄门张恽进入宫内，以防止他们动政变。具瑗命令吏人把张恽逮捕，罪名是他突然从宫外进来，图谋不轨。桓帝于是亲临前殿，召见尚书们，公开了梁冀的罪行，让尚书令尹勋手持符节率领丞郎下的官员都带着兵器守住宫廷官署，收起各种符节送回宫中。
派黄门令具瑗带着左右两厢的骑士、虎贲、羽林、都候剑戟士等，一共一千多人，和司隶校尉张彪一起包围了梁冀的住宅。派光禄勋袁盱带着符节没收了梁冀的大将军印绶，改封他为比景都乡侯。梁冀和他的妻子孙寿当天就都自杀了。
朝廷又将梁冀的儿子河南尹梁胤、叔父屯骑校尉梁让，以及他的亲信卫尉梁淑、越骑校尉梁忠、长水校尉梁戟等人，连同梁家及孙家的内外宗族亲戚全部逮捕送到诏狱中去，不论老少都处以死刑，暴尸街头。
梁不疑、梁蒙在这之前死了。其他受到牵连而死的公卿、列校、刺史及俸禄为二千石的官员有几十人，梁冀原来的官吏和宾客被罢除官职的有三百多人，朝廷都空了，只剩下尹勋、袁盱以及廷尉邯郸义还在。